polenovjournalРоссийский нейрохирургический журнал имени профессора А. Л. ПоленоваRussian Neurosurgical Journal named after Professor A. L. Polenov2071-2693Семинары, Конференции и Форумыpolenovjournal-549Research ArticleОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИREVIEWS OF LITERATURE AND CLINICAL CASESСЛУЧАЙ ДЛИТЕЛЬНОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ (более 10 лет) У ПАЦИЕНТА С ПЕРВИЧНОЙ ГЛИОБЛАСТОМОЙ С МУТАЦИЕЙ В ГЕНЕ IDH1 (R132H) ПОСЛЕ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОТЕРАПИИ БЕЗ ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ ОПУХОЛИA CASE OF EXCEPTIONALLY LONG PROGRESSION-FREE SURVIVAL (MORE THAN 10 YEARS) IN THE PATIENT WITH PRIMARY GLIOBLASTOMA AFTER RADIATION AND CHEMOTHERAPY WITH MUTATION IDH1(R132H) WITHOUT SURGICAL RESECTIONhttps://orcid.org/0000-0003-1564-0943МацкоМ. В.MatskoM. V.

Мацко Марина Витальевна 

МацкоД. Е.MatskoD. E.https://orcid.org/0000-0003-4529-7891ИмянитовЕ. Н.ImyanitovE. N.

Имянитов Евгений Наумович 

https://orcid.org/0000-0001-5454-5186ИевлеваА. Г.IevlevaA. G.

Иевлева Аглая Геннадиевна

«РНХИ им. проф. А. Л. Поленова» — филиал ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России; ГБУЗ Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический); ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ЧОУ ВПО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт»РоссияPolenov Russian Neurosurgical Institute — the branch of Almazov NMRC; Clinical scientific-practical center of oncology; Saint-Petersburg State University; Saint-Petersburg Medico-Social InstituteRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России; ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN. N. Petrov NMRC of Oncology; I. I. Mechnikov North-Western Medical University; Saint-Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN. N. Petrov NMRC of Oncology; Saint-Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian Federation2019170320251136772Copyright © Мацко М.В., Мацко Д.Е., Имянитов Е.Н., Иевлева А.Г., 20252025Мацко М.В., Мацко Д.Е., Имянитов Е.Н., Иевлева А.Г.Matsko M.V., Matsko D.E., Imyanitov E.N., Ievleva A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://polenovjournal.elpub.ru/jour/article/view/549АКТУАЛЬНОСТЬ

АКТУАЛЬНОСТЬ: Больные с неоперированными глиобластомами (ГБ) без лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) как правило, живут 2–4 месяца. Проведение ЛТ увеличивает выживаемость до 5 мес., проведение ХТ — от 5 до 26 мес. (в зависимости от статуса гена MGMT). Тем не менее, в отдельных случаях ЛТ и ХТ позволяет продлить жизнь более этого срока. Одним из механизмов, улучшающих прогноз таких больных является повышенная чувствительность к лекарственной терапии, которая обусловлена индивидуальными особенностями молекулярно-генетического статуса конкретной опухоли.

МЕТОД И ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

МЕТОД И ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ: На основании материала, полученного у больного 39 лет при стереотаксической биопсии, гистологически и иммуногистохимически (GFAP (+) и Ki-67 18–20%) была верифицирована глиобластома с мутацией в гене IDH(R132H). Наличие мутации в генах IDH1 (экзон 4) и IDH2 (экзон 4) в опухолевой ткани определяли при помощи методики анализа кривых плавления ПЦР-продуктов с высоким разрешением (HRMA — High Resolution Melting Analysis) с последуюшим секвенированием ДНК. С помощью ПЦР в режиме реального времени в образце, выделенном из залитого в парафин фрагмента опухоли, определен уровень экспрессии гена MGMT, который оказался одним из самых низких (∆Сt=7,7) среди серии исследований, насчитывающих более 250 больных с разными опухолями головного мозга, которые были выполнены в нашей лаборатории.

РЕЗУЛЬТАТ

РЕЗУЛЬТАТ: Больному проведена протонная терапия в СОД (70 Гр) и ХТ темозоломидом (15 циклов) в адьювантном режиме с полным ответом на терапию. По данным МРТ безрецидивный период от момента диагностики на настоящий момент не достигнут и составляет 9 лет 2 мес., а ОВ — 10 лет 2 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Исключительно низкий уровень экспрессии мРНК гена MGMT (который способствует активному восстановлению опухолевых клеток после ХТ темозоломидом при его высоком уровне экспрессии) определил успешный результат химиолучевой терапии у неоперированного больного с достижением чрезвычайно длительной продолжительности жизни свыше 10 лет. Случай не окончен.

BACKGROUND

BACKGROUND: Overall survival (OS) of untreated patients with glioblastoma (GB) typically does not exceed 2–4 months. Radiation without surgery prolongs OS up to 5 months and chemotherapy enables further prolongation up to 5–26 months (depending on MGMT status). In particular cases both modalities exert very long-lasting responses leading to survival times of the patients far beyond average values. These cases are thought to be at least in part characterized by very high sensitivity of the tumor to cytostatics which is due to certain individual molecular features of malignant cells.

METHOD AND CASE REPORT

METHOD AND CASE REPORT: 39 years old male patient was diagnosed with glioblastoma with mutation IDH1(R132H) on the basis of stereotaxic core biopsy specimen histologic (microscopic appearance, endothelium proliferation, necrosis) and IHC (GFAP+, Ki-67 18–20%) features. Mutations in IDH1 (exon 4) and IDH2 (exon 4) were tested by High Resolution Melting Analysis (HRMA) with subsequent sequencing. MGMT mRNA expression was assessed by RT-PCR in formalin fixed paraffin embedded tumor tissue. The expression level of the gene in this case appeared to be one of the lowest among series of more than 250 brain tumors which were evaluated in our laboratory (∆Ct=7,7).

RESULTS

RESULTS: The patient undergone 70Gy radiation (proton therapy) and 15 cycles of temozolomide monotherapy with a complete response to therapy. Until now the patient is still alive and response is ongoing. Progression-free survival is 9 years 2 months up to date and OS — 10 years 2 months.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: We propose that in this case remarkably low expression of MGMT (which is when highly expressed considered to be the powerful tool for tumor cell recovery after temozolomide treatment) caused unprecedented suxcess of radiochemotherapy without surgery with 10+ years ОS.

первичная глиобластомадлительная продолжительность жизни при глиобластомепрогностические факторымутации в генах IDH1/2ген MGMTglioblastomalong-term survival glioblastomaprognostic factorsmutations IDH1/2gene MGMTReferencesOstrom Q. T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C, Barnholtz-Sloan J. S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018 Oct 1;20(suppl_4): iv1iv86. doi:10.1093/neuonc/noy131/Ostrom Q. T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C, Barnholtz-Sloan J. S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018 Oct 1;20(suppl_4): iv1iv86. doi:10.1093/neuonc/noy131/Bähr O, Herrlinger U, Weller M, Steinbach JP. Very late relapses in glioblastoma long-term survivors. J Neurol. 2009 Oct;256(10):1756– 8. doi: 10.1007/s00415–009–5167–6.Bähr O, Herrlinger U, Weller M, Steinbach JP. Very late relapses in glioblastoma long-term survivors. J Neurol. 2009 Oct;256(10):1756– 8. doi: 10.1007/s00415–009–5167–6.Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Conditional probability of long-term survival in glioblastoma: a population-based analysis. Cancer. 2012 Nov 15;118(22):5608–13. doi:10.1002/cncr.27590.Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Conditional probability of long-term survival in glioblastoma: a population-based analysis. Cancer. 2012 Nov 15;118(22):5608–13. doi:10.1002/cncr.27590.Gerber NK, Goenka A, Turcan S, Reyngold M, Makarov V, Kannan K, Beal K, Omuro A, Yamada Y, Gutin P, Brennan CW, Huse JT, Chan TA. Transcriptional diversity of long-term glioblastoma survivors. Neuro Oncol. 2014 Sep; 16(9):1186–95. doi:10.1093/neuonc/nou043.Gerber NK, Goenka A, Turcan S, Reyngold M, Makarov V, Kannan K, Beal K, Omuro A, Yamada Y, Gutin P, Brennan CW, Huse JT, Chan TA. Transcriptional diversity of long-term glioblastoma survivors. Neuro Oncol. 2014 Sep; 16(9):1186–95. doi:10.1093/neuonc/nou043.Shannon S, Vaca C, Jia D, Entersz I, Schaer A, Carcione J, Weaver M, Avidar Y, Pettit R, Nair M, Khan A, Foty RA. DexamethasoneMediated Activation of Fibronectin Matrix Assembly Reduces Dispersal of Primary Human Glioblastoma Cells. PLoS One. 2015 Aug 18;10(8): e0135951. doi:10.1371/journal.pone.0135951.Shannon S, Vaca C, Jia D, Entersz I, Schaer A, Carcione J, Weaver M, Avidar Y, Pettit R, Nair M, Khan A, Foty RA. DexamethasoneMediated Activation of Fibronectin Matrix Assembly Reduces Dispersal of Primary Human Glioblastoma Cells. PLoS One. 2015 Aug 18;10(8): e0135951. doi:10.1371/journal.pone.0135951.Millward CP, Brodbelt AR, Haylock B, Zakaria R, Baborie A, Crooks D, Husband D, Shenoy A, Wong H, Jenkinson MD The impact of MGMT methylation and IDH-1 mutation on long-term outcome for glioblastoma treated with chemoradiotherapy. Acta Neurochir (Wien). 2016 Oct;158(10):1943–53. doi:10.1007/s00701–016–2928–8.Millward CP, Brodbelt AR, Haylock B, Zakaria R, Baborie A, Crooks D, Husband D, Shenoy A, Wong H, Jenkinson MD The impact of MGMT methylation and IDH-1 mutation on long-term outcome for glioblastoma treated with chemoradiotherapy. Acta Neurochir (Wien). 2016 Oct;158(10):1943–53. doi:10.1007/s00701–016–2928–8.Shinawi T, Hill VK, Krex D, Schackert G, Gentle D, Morris MR, Wei W, Cruickshank G, Maher ER, Latif F. DNA methylation profiles of long- and short-term glioblastoma survivors. Epigenetics. 2013 Feb;8(2):149–56. doi: 10.4161/epi.23398.Shinawi T, Hill VK, Krex D, Schackert G, Gentle D, Morris MR, Wei W, Cruickshank G, Maher ER, Latif F. DNA methylation profiles of long- and short-term glioblastoma survivors. Epigenetics. 2013 Feb;8(2):149–56. doi: 10.4161/epi.23398.Adeberg S, Bostel T, König L, Welzel T, Debus J, Combs SE.A comparison of long-term survivors and short-term survivors with glioblastoma, subventricular zone involvement: a predictive factor for survival? Radiat Oncol. 2014 Apr 23;9:95. doi:10.1186/1748– 717X-9–95.Adeberg S, Bostel T, König L, Welzel T, Debus J, Combs SE.A comparison of long-term survivors and short-term survivors with glioblastoma, subventricular zone involvement: a predictive factor for survival? Radiat Oncol. 2014 Apr 23;9:95. doi:10.1186/1748– 717X-9–95.Reifenberger G, Weber RG, Riehmer V, Kaulich K, Willscher E, Wirth H, Gietzelt J, Hentschel B, Westphal M, Simon M, Schackert G, Schramm J, Matschke J, Sabel MC, Gramatzki D, Felsberg J, Hartmann C, Steinbach JP, Schlegel U, Wick W, Radlwimmer B, Pietsch T, Tonn JC, von Deimling A, Binder H, Weller M, Loeffler M. Molecular characterization of long-term survivors of glioblastoma using genome- and transcriptome-wide profiling. Int J Cancer. 2014 Oct 15;135(8):1822–31. doi:10.1002/ijc.28836.Reifenberger G, Weber RG, Riehmer V, Kaulich K, Willscher E, Wirth H, Gietzelt J, Hentschel B, Westphal M, Simon M, Schackert G, Schramm J, Matschke J, Sabel MC, Gramatzki D, Felsberg J, Hartmann C, Steinbach JP, Schlegel U, Wick W, Radlwimmer B, Pietsch T, Tonn JC, von Deimling A, Binder H, Weller M, Loeffler M. Molecular characterization of long-term survivors of glioblastoma using genome- and transcriptome-wide profiling. Int J Cancer. 2014 Oct 15;135(8):1822–31. doi:10.1002/ijc.28836.Amelot A, De Cremoux P, Quillien V, Polivka M, Adle-Biassette H, Lehmann-Che J, Françoise L, Carpentier AF, George B, Mandonnet E, Froelich S. IDH-Mutation Is a Weak Predictor of Long-Term Survival in Glioblastoma Patients. PLoS One. 2015 Jul 9;10(7): e0130596. doi:10.1371/journal.pone.0130596.Amelot A, De Cremoux P, Quillien V, Polivka M, Adle-Biassette H, Lehmann-Che J, Françoise L, Carpentier AF, George B, Mandonnet E, Froelich S. IDH-Mutation Is a Weak Predictor of Long-Term Survival in Glioblastoma Patients. PLoS One. 2015 Jul 9;10(7): e0130596. doi:10.1371/journal.pone.0130596.Sonoda Y, Kumabe T, Watanabe M, Nakazato Y, Inoue T, Kanamori M, Tominaga T. Long-term survivors of glioblastoma: clinical features and molecular analysis. Acta Neurochir (Wien). 2009 Nov;151(11):1349–58. doi: 10.1007/s00701–009–0387–1.Sonoda Y, Kumabe T, Watanabe M, Nakazato Y, Inoue T, Kanamori M, Tominaga T. Long-term survivors of glioblastoma: clinical features and molecular analysis. Acta Neurochir (Wien). 2009 Nov;151(11):1349–58. doi: 10.1007/s00701–009–0387–1.Hartmann C, Hentschel B, Simon M, Westphal M, Schackert G, Tonn JC, Loeffler M, Reifenberger G, Pietsch T, von Deimling A, Weller M, German Glioma Network. Long-term survival in primary glioblastoma with versus without isocitrate dehydrogenase mutations. Clin Cancer Res. 2013 Sep 15; 19(18):5146–57. doi: 10.1158/1078–0432.CCR-13–0017.Hartmann C, Hentschel B, Simon M, Westphal M, Schackert G, Tonn JC, Loeffler M, Reifenberger G, Pietsch T, von Deimling A, Weller M, German Glioma Network. Long-term survival in primary glioblastoma with versus without isocitrate dehydrogenase mutations. Clin Cancer Res. 2013 Sep 15; 19(18):5146–57. doi: 10.1158/1078–0432.CCR-13–0017.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.