Влияние плериксафора на миграцию стволовых клеток иммунной системы в опухолевый очаг и выживаемость крыс с глиомой С6 (экспериментальное исследование)

ВВЕДЕНИЕ. Глиобластома (ГБ) – смертоносная рецидивирующая глиальная опухоль.

ЦЕЛЬ. Изучить влияние CXCR4-ингибитора плериксафора на процессы хоуминга стволовых клеток костного мозга (СККМ) в опухолевый очаг и оценить выживаемость животных после химиолучевой терапии (ХЛТ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Использованы клетки линии С6 и крысы породы Вистар. Применяли методы культуральной, проточной цитометрии, экспериментальной хирургии, ХЛТ, морфологического, иммуногистохимического и иммуноферментного анализа, оценки выживаемости по Каплану – Майеру.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) крысам с глиомой С6 увеличивает содержание СККМ в кровотоке в 24,4 раза, комбинация Г-КСФ и плериксафора (ПЛФ) – в 32,9 раза. Стимуляция Г-КСФ усиливает содержание пролиферирующих клеток в опухоли и обогащает ее маркерами микроглии, что сопровождается повышением содержания TGFβ1 – (82,4±11,4) нг/мл (против (38,8±16,3) нг/мл в контроле), белков wnt3A и wnt5A – (52,2±6,4) и (100±11,2) нг/мл соответственно (против (18,6±9,4) и (38,6±14,2) нг/мл в контроле) и β-катенина – (174±11,2) нг/мл (против (82,2±16,4) нг/мл в контроле). Данный эффект отсутствует у крыс, получавших Г-КСФ и ПЛФ. Медиана выживаемости крыс, получавших ХЛТ, – 35 дней: крыс ХЛТ + Г-КСФ или ПЛФ – 49 и 51 день, ХЛТ + Г-КСФ + ПЛФ – 64 дня.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Периксафор усиливает рекрутирующее действие Г-КСФ на СККМ, нарушает процессы их миграции и хоуминга в неопластический очаг, что сопровождается уменьшением числа пролиферирующих элементов и клеток микроглии, снижением содержания TGFβ1, wnt-лигандов и β-катенина в веществе мозга и увеличением выживаемости экспериментальны животных с глиомой С6.

1. Roda D., Veiga P., Melo J. B., Carreira I. M., Ribeiro I. P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. Doi: 10.3390/genes15040501. EDN: HHJNDX.

2. Sloan A. R., Silver D. J., Kint S., Gallo M., Lathia J. D. Cancer stem cell hypothesis 2.0 in glioblastoma: Where are we now and where are we going? Neuro-Oncology. 2024;26(5):785–795. Doi: 10.1093/neuonc/noae011. EDN: WUOBFG.

3. Read R. D., Tapp Z. M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes and Development. 2024;38(9–10):360–379. Doi: 10.1101/gad.351427.123.

4. Cancilla D., Rettig M. P., Karpova D. et al. Targeting CXCR4, VLA-4, and CXCR2 for hematopoietic stem cell mobilization. Blood Advances. 2024;8(6):1379–1383. Doi: 10.1182/bloodadvances.2023011653. EDN: NZJUJQ.

5. Friedmann-Morvinski D., Hambardzumyan D. Monocyteneutrophil entanglement in glioblastoma. Journal of Clinical Investigation. 2023;133(1):e163451. Doi: 10.1172/JCI163451. EDN: PSXSQE

6. Mullard A. CXCR4 chemokine antagonist scores a first FDA approval for WHIM syndrome. Nature Reviews Drug Discovery. 2024;23(6):411. Doi: 10.1038/d41573-024-00083-7.

7. Bryukhovetskiy I. S., Dyuizen I. V., Shevchenko V. E. et al. Hematopoietic stem cells as a tool for the treatment of glioblastoma multiforme. Molecular Medicine Reports. 2016;14(5):4511–4520. Doi: 10.3892/mmr.2016.5852. EDN: XFQBEP.

8. Bryukhovetskiy I., Manzhulo I., Mischenko P. et al. Cancer stem cells and microglia in the processes of glioblastoma multiforme invasive growth. Oncology Letters. 2016;12(3):1721–1728. Doi: 10.3892/ol.2016.4886. EDN: WVEKMF.

9. Zaitsev S., Sharma H. S., Sharma A. et al. Proinflammatory modification of cancer cells microsurroundings increases the survival rates for rats with low differentiated malignant glioma of brain. International Review of Neurobiology. 2020;(151):253– 279. Doi: 10.1016/bs.irn.2020.03.027. EDN: BBRNQG.

10. Fan D., Yue Q., Chen J. et al. Reprogramming the immunosuppressive microenvironment of IDH1 wild-type glioblastoma by blocking Wnt signaling between microglia and cancer cells. Oncoimmunology. 2021;10(1):1932061. Doi: 10.1080/2162402X.2021.1932061.

11. Brown J. M., Thomas R., Nagpal S., Recht L. Macrophage exclusion after radiation therapy (MERT): A new and effective way to increase the therapeutic ratio of radiotherapy. Radiotherapy and Oncology. 2020; 144:159- 164. Doi: 10.1016/j.radonc.2019.11.020.

12. Arcangeli M. L., Brault P., Bourhis J. H. et al. Combined G-CSF and Plerixafor enhance hematopoietic recovery of CD34(+) cells from poor mobilizer patients in NSG mice. Experimental Hematology. 2020;(86):15–20:e2. Doi: 10.1016/j.exphem.2020.05.006.