Математическая модель прогнозирования злокачественной трансформации глиом низкой степени злокачественности

ВВЕДЕНИЕ. Глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) неуклонно подвергаются анапластической трансформации с прогрессией в более высокую степень злокачественности. В настоящее время в клинической практике не существует точного способа, который может быть использован в прогнозировании риска прогрессирования резецированной опухоли, учитывающего не только многофакторность трансформации глиом, но и неравнозначное влияние различных предикторов.
ЦЕЛЬ. Разработать математическую модель для прогнозирования риска анапластической трансформации глиом низкой степени злокачественности после оперативного вмешательства.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Группа исследования состояла из 52 пациентов, перенесших вторую операцию по поводу прогрессирующих ГНСЗ в период с 2019 по 2023 г. Критерии включения: возраст на момент постановки диагноза старше 18 лет; гистологически и молекулярно-генетически верифицированные ГНСЗ; отсутствие накопления опухолью контраста по данным магнитно-резонансной томографии перед первой операцией; индекс накопления радиофармпрепарата по данным позитронно-эмиссионной компьютерной томографии с метионином менее 1,7; уровень экспрессии Ki-67 менее 6 %; без пролиферации сосудов и набухания эндотелия. Рентгенологические характеристики включали в себя локализацию, размер опухоли, степень резекции и накопление контраста после прогрессирования. Для выявления факторов, влияющих на прогрессирование ГНСЗ, был проведен анализ более 90 параметров. Распределение всех показателей и их сравнение выполняли с помощью критериев Манна – Уитни, Колмогорова – Смирнова, медианного х2.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Средствами логистической регрессии была создана модель для выявления вероятности риска трансформации глиом низкой степени злокачественности со следующими характеристиками: 1) пол; 2) наличие припадков; 3) локализация опухоли; 4) гистологические данные; 5) послеоперационное лечение; 6) сроки прогрессирования. Роль представленной модели заключается в вычислении вероятности трансформации в зависимости от факторов и степени их влияния друг на друга.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Интегрирование данной математической модели в план динамического наблюдения пациентов с ГНСЗ позволит корректировать стратегию наблюдения, диагностики и лечения.

1. Louis D. N., Perry A., Wesseling P., Brat D. J., Cree I. A., Figarella-Branger D., Hawkins C., Ng H. K., Pfister S. M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D. W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231–1251. Doi: 10.1093/neuonc/noab106. PMID: 34185076; PMCID: PMC8328013.

2. Pouratian N., Schiff D. Management of low-grade glioma. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010;10(3):224–231. Doi: 10.1007/s11910-010-0105-7. PMID: 20425038; PMCID: PMC2857752.

3. Jakola A. S., Myrmel K. S., Kloster R., Torp S. H., Lindal S., Unsgård G., Solheim O. Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. JAMA. 2012;308(18):1881–1888. Doi: 10.1001/jama.2012.12807. PMID: 23099483.

4. Smith J. S., Chang E. F., Lamborn K. R., Chang S. M., Prados M. D., Cha S., Tihan T., Vandenberg S., McDermott M. W., Berger M. S. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol. 2008;26(8):1338–1345. Doi: 10.1200/JCO.2007.13.9337. PMID: 18323558.

5. Pignatti F., van den Bent M., Curran D., Debruyne C. et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Cooperative Group; European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy Cooperative Group. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 2002;20(8):2076–2084. Doi: 10.1200/JCO.2002.08.121. PMID: 11956268.

6. Pallud J., Varlet P., Devaux B., Geha S., Badoual M., Deroulers C., Page P., Dezamis E., Daumas-Duport C., Roux F. X. Diffuse low-grade oligodendrogliomas extend beyond MRI-defined abnormalities. Neurology. 2010;74(21):1724–1731. Doi: 10.1212/WNL.0b013e3181e04264. PMID: 20498440.

7. Garcia D. M., Fulling K. H., Marks J. E. The value of radiation therapy in addition to surgery for astrocytomas of the adult cerebrum. Cancer. 1985;55(5):919–927. Doi: 10.1002/1097-0142(19850301)55:5<919::aid-cncr2820550502>3.0.co;2-4. PMID: 3967199.

8. Karim A. B., Maat B., Hatlevoll R., Menten J, Rutten EH, et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;36(3):549–556. Doi: 10.1016/s0360-3016(96)00352-5. PMID: 8948338.

9. Buckner J. C., Shaw E. G., Pugh S. L., Chakravarti A., Gilbert M. R. et al. Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2016;374(14):1344–1355. Doi: 10.1056/NEJMoa1500925. PMID: 27050206; PMCID: PMC5170873.

10. van den Bent M. J., Taphoorn M. J., Brandes A. A., Menten J., Stupp R., Frenay M., Chinot O., Kros J. M., van der Rijt C. C., Vecht Ch. J., Allgeier A., Gorlia T. European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol. 2003;21(13):2525–2528. Doi: 10.1200/JCO.2003.12.015. PMID: 12829671.

11. Cairncross J. G., Ueki K., Zlatescu M. C., Lisle D. K., Finkelstein D. M., Hammond R. R., Silver J. S., Stark P. C., Macdonald D. R., Ino Y., Ramsay D. A., Louis D. N. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst. 1998;90(19):1473–1479. Doi: 10.1093/jnci/90.19.1473. PMID: 9776413.

12. Fisher B. J., Pugh S. L., Macdonald D. R., Chakravatri A., Lesser G. J. et al. Phase 2 Study of a Temozolomide-Based Chemoradiation Therapy Regimen for High-Risk, LowGrade Gliomas: Long-Term Results of Radiation Therapy Oncology Group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;107(4):720–725. Doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.03.027. PMID: 32251755; PMCID: PMC7456814.

13. Yan H., Parsons D. W., Jin G., McLendon R., Rasheed B. A., Yuan W., Kos I., Batinic-Haberle I., Jones S., Riggins G. J., Friedman H., Friedman A., Reardon D., Herndon J., Kinzler K. W., Velculescu V. E., Vogelstein B., Bigner D. D. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360(8):765–773. Doi: 10.1056/NEJMoa0808710. PMID: 19228619; PMCID: PMC2820383.

14. Ohgaki H., Kleihues P. Genetic profile of astrocytic and oligodendroglial gliomas. Brain Tumor Pathol. 2011;28(3):177–183. Doi: 10.1007/s10014-011-0029-1. PMID: 21442241.

15. Balss J., Meyer J., Mueller W., Korshunov A., Hartmann C., von Deimling A. Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors. Acta Neuropathol. 2008;116(6):597–602. Doi: 10.1007/s00401-008-0455-2. PMID: 18985363.

16. Раменский В. В., Улитин А. Ю., Кальменс В. Я. и др. Знак «несоответствия; T2/FLAIR как нейровизулизационный маркер генетического профиля глиом низкой степени злокачественности // Рос. нейрохирург. журн. им. проф. А. Л. Поленова. 2023. Т. 15, № 2. С. 81–87. Doi: 10.56618/2071-2693_2023_15_2_81. EDN; WWQNOW.

17. Johnson B. E., Mazor T., Hong C., Barnes M., Aihara K., McLean C. Y. et al. Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. Science. 2014;343(6167):189–193. Doi: 10.1126/science.1239947. PMID: 24336570; PMCID: PMC3998672.

18. Touat M., Li Y. Y., Boynton A. N., Spurr L. F., Iorgulescu J. B., Bohrson C. L. et al. Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas. Nature. 2020;580(7804):517–523. Doi: 10.1038/s41586-020-2209-9. PMID: 32322066; PMCID: PMC8235024.

19. Murphy E. S., Leyrer C. M., Parsons M., Suh J. H., Chao S. T. et al. Risk Factors for Malignant Transformation of Low-Grade Glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;100(4):965–971. Doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.12.258. PMID: 29485076.

20. Michor F., Beal K. Improving Cancer Treatment via Mathematical Modeling: Surmounting the Challenges Is Worth the Effort. Cell. 2015;163(5):1059–1063. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.002. PMID: 26590416; PMCID: PMC4676401.

21. Altrock P. M., Liu L. L., Michor F. The mathematics of cancer: integrating quantitative models. Nat Rev Cancer. 2015;15(12):730–745. doi: 10.1038/nrc4029. PMID: 26597528.

22. Maley C. C., Aktipis A., Graham T. A., Sottoriva A., Boddy A. M., Janiszewska M., Silva A. S., Gerlinger M., Yuan Y. et al. Classifying the evolutionary and ecological features of neoplasms. Nat Rev Cancer. 2017;17(10):605–619. doi: 10.1038/nrc.2017.69. PMID: 28912577; PMCID: PMC5811185.

23. Gallaher J. A., Massey S. C., Hawkins-Daarud A., Noticewala S. S. et al. From cells to tissue: How cell scale heterogeneity impacts glioblastoma growth and treatment response. PLoS Comput Biol. 2020;16(2):e1007672. doi: 10.1371/journal.pcbi.1007672. PMID: 32101537; PMCID: PMC7062288.

24. Leder K., Pitter K., LaPlant Q., Hambardzumyan D., Ross B. D., Chan T. A., Holland E. C., Michor F. Mathematical modeling of PDGF-driven glioblastoma reveals optimized radiation dosing schedules. Cell. 2014;156(3):603–616. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.029. PMID: 24485463; PMCID: PMC3923371.

25. Tom M. C., Park D. Y. J., Yang K., Leyrer C. M. et al. Malignant Transformation of Molecularly Classified Adult Low-Grade Glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;105(5):1106–1112. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.08.025. PMID: 31461674.

26. Chaichana K. L., McGirt M. J., Laterra J., Olivi A., Quiñones-Hinojosa A. Recurrence and malignant degeneration after resection of adult hemispheric lowgrade gliomas. J Neurosurg. 2010;112(1):10–17. doi: 10.3171/2008.10.JNS08608. PMID: 19361270.

27. Toh C. H., Castillo M., Wei K. C., Chen P. Y. MRS as an Aid to Diagnose Malignant Transformation in Low-Grade Gliomas with Increasing Contrast Enhancement. AJNR Am J Neuroradiol. 2020;41(9):1592–1598. doi: 10.3174/ajnr.A6688. PMID: 32732270; PMCID: PMC7583095.

28. Satar Z., Hotton G., Samandouras G. Systematic review-Time to malignant transformation in low-grade gliomas: Predicting a catastrophic event with clinical, neuroimaging, and molecular markers. Neurooncol Adv. 2021;3(1):vdab101. doi: 10.1093/noajnl/vdab101. PMID: 34466805; PMCID: PMC8403481.

29. Nakasu S., Nakasu Y. Malignant Progression of Diffuse Low-grade Gliomas: A Systematic Review and Meta-analysis on Incidence and Related Factors. Neurol Med Chir (Tokyo). 2022;62(4):177–185. Doi: 10.2176/jns-nmc.2021-0313. PMID: 35197400; PMCID: PMC9093671.

30. Swanson K. R., Rockne R. C., Claridge J., Chaplain M. A., Alvord E. C. Jr., Anderson A. R. Quantifying the role of angiogenesis in malignant progression of gliomas: in silico modeling integrates imaging and histology. Cancer Res. 2011;71(24):7366–7375. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1399. PMID: 21900399; PMCID: PMC3398690.

31. Bogdańska M. U., Bodnar M., Piotrowska M. J., Murek M., Schucht P., Beck J., Martínez-González A., Pérez-García V. M. A mathematical model describes the malignant transformation of low grade gliomas: Prognostic implications. PLoS One. 2017;12(8):e0179999. Doi: 10.1371/journal.pone.0179999. PMID: 28763450; PMCID: PMC5538650.

32. Wong A. M., Siow T. Y., Wei K. C., Chen P. Y., Toh C. H., Castillo M. Prediction of Malignant Transformation of WHO II Astrocytoma Using Mathematical Models Incorporating Apparent Diffusion Coefficient and Contrast Enhancement. Front Oncol. 2021;11:744827. Doi: 10.3389/fonc.2021.744827. PMID: 34660309; PMCID: PMC8511697.

33. Aoki K., Suzuki H., Yamamoto T., Yamamoto K. N., Maeda S., Okuno Y., Ranjit M., Motomura K., Ohka F. et al. Mathematical Modeling and Mutational Analysis Reveal Optimal Therapy to Prevent Malignant Transformation in Grade II IDH-Mutant Gliomas. Cancer Res. 2021;81(18):4861–4873. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0985. PMID: 34333454; PMCID: PMC9635454.

34. Colman H., Giannini C., Huang L., Gonzalez J., Hess K., Bruner J., Fuller G., Langford L., Pelloski C., Aaron J., Burger P., Aldape K. Assessment and prognostic significance of mitotic index using the mitosis marker phospho-histone H3 in low and intermediate-grade infiltrating astrocytomas. Am J Surg Pathol. 2006;30(5):657–664. Doi: 10.1097/01.pas.0000202048.28203.25. PMID: 16699322.

35. Vera E., Christ A., Grajkowska E., Briceno N., Choi A., Crandon S. K., Wall K., Lindsley M., Leeper H. E., Levine J., Reyes J. et al. Relationship between RANO-PRO Working Group standardised priority constructs and disease progression among malignant glioma patients: A retrospective cohort study. EClinicalMedicine. 2022;55:101718. Doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101718. PMID: 36386035; PMCID: PMC9661442.

36. Pallud J., Audureau E., Blonski M., Sanai N., Bauchet L. et al. Epileptic seizures in diffuse low-grade gliomas in adults. Brain. 2014;137(Pt 2):449–462. Doi: 10.1093/brain/awt345. PMID: 24374407.

37. Capelle L., Fontaine D., Mandonnet E., Taillandier L., Golmard J. L. et al. Spontaneous and therapeutic prognostic factors in adult hemispheric World Health Organization Grade II gliomas: a series of 1097 cases: clinical article. J Neurosurg. 2013;118(6):1157–1168. Doi: 10.3171/2013.1.JNS121. PMID: 23495881.

38. Wen B., Fu F., Hu L., Cai Q., Xie J. Subventricular zone predicts high velocity of tumor expansion and poor clinical outcome in patients with low grade astrocytoma. Clin Neurol Neurosurg. 2018;168:12–17. Doi: 10.1016/j.clineuro.2018.02.036. PMID: 29500965.

39. Cancer Genome Atlas Research Network; Brat D. J.; Verhaak R. G.; Aldape K. D.; Yung W. K.; Salama S. R.; Cooper L. A.; Rheinbay E.; Miller C. R.; Vitucci M. et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N. Engl. J. Med. 2015;(372):2481–2498. Doi: 10.1056/NEJMoa1402121. PMID: 26061751; PMCID: PMC4530011.

40. Choi S., Yu Y., Grimmer M. R., Wahl M., Chang S. M., Costello J. F. Temozolomide-associated hypermutation in gliomas. Neuro Oncol. 2018;20(10):1300–1309. Doi: 10.1093/neuonc/noy016. PMID: 29452419; PMCID: PMC6120358.

41. Соколов И. А., Улитин А. Ю., Василенко А. В., Булаева М. А. Результаты хирургического лечения пациентов с эпилепсией, ассоциированной с первичными нейроэпителиальными опухолями головного мозга супратенториальной локализации у взрослых // Рос. нейрохирург. журн. им. проф. А. Л. Поленова. 2023. Т. 15, № 3. С. 122–127. Doi: 10.56618/2071-2693_2023_15_3_122. EDN; VFYXRD.