Роль микроРНК в патогенезе церебральных артериовенозных мальформаций головного мозга: будущие перспективы комбинированного лечения

Артериовенозные мальформации головного мозга (АВМ) – это редкие аномалии развития внутричерепной сосудистой системы, имеющие тенденцию к разрыву, патофизиология которых до конца не изучена. МикроРНК (miRNAs) представляют собой цепочки некодирующей РНК, состоящие примерно из 20 нуклеотидов, которые способны модулировать экспрессию генов-мишеней путем полного или частичного связывания с их соответствующими комплементарными последовательностями. Недавно были сделаны многочисленные прорывы в выяснении их вклада в возникновение, рост и эволюцию церебральных АВМ, однако в нашем понимании задействованных механизмов все еще существуют бесчисленные пробелы.

Мы провели поиск по базе данных Medline (PubMed) соответствующих статей о микроРНК и их предполагаемом значении для АВМ. Было обнаружено семь микроРНК, играющих роль в существовании АВМ, три из которых были подавлены (miR-18a, miR-137 и miR-195*), а четыре – активированы (miR-7-5p, miR-199a-5p, miR-200b-3p и let-7b-3p).

Проведенный поиск и анализ публикаций, посвященных роли микроРНК в возникновении, функционировании и изменчивости церебральных АВМ, призван подчеркнуть потенциальные направления будущих исследований и возможных биологических методов лечения.

1. Ferreira R., Santos T., Amar A., Tahara S. M., Chen T. C., Giannotta S. L., Hofman F. M. MicroRNA-18a improves human cerebral arteriovenous malformation endothelial cell function. Stroke. 2014;45(1):293–297. Doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003578.

2. Araldi E., Suárez Y. MicroRNAs as regulators of endothelial cell functions in cardiometabolic diseases. Biochim. Biophys. Acta BBA Mol. Cell Biol. Lipids. 2016;(1861):2094– 2103. Doi: 10.1016/j.bbalip.2016.01.013.

3. Chen Y., Li Z., Shi Y., Huang G., Chen L., Tan H., Wang Z., Yin C., Hu J. Deep Sequencing of Small RNAs in Blood of Patients with Brain Arteriovenous Malformations. World Neurosurg. 2018;(115):e570–e579. Doi: 10.1016/j.wneu.2018.04.097.

4. Ferreira R., Santos T., Amar A., Tahara S. M., Chen T. C., Giannotta S. L., Hofman F. M. MicroRNA-18a improves human cerebral arteriovenous malformation endothelial cell function. Stroke. 2014;(45):293–297. Doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003578

5. Huang J., Song J., Qu M., Wang Y., An Q., Song Y., Yan W., Wang B., Wang X., Zhang S., Chen X., Zhao B., Liu P., Xu T., Zhang Z., Greenberg D. A., Wang Y., Gao P., Zhu W., Yang G. Y. MicroRNA-137 and microRNA-195* inhibit vasculogenesis in brain arteriovenous malformations. Ann Neurol. 2017;82(3):371ם384. Doi: 10.1002/ana.25015.

6. Wang Y., Dai Y.-X., Wang S.-Q., Qiu M.-K., Quan Z.-W., Liu Y.-B., Ou J.-M. miR-199a-5p inhibits proliferation and induces apoptosis in hemangioma cells through targeting HIF1A. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2018;(31):0394632017749357. Doi: 10.1177/0394632017749357.

7. Zammar S. G., El Tecle N. E., El Ahmadieh T. Y., McClendon J., Comair Y. G., Bendok B. R. A Biological Approach to Treating Brain Arteriovenous Malformations. Neurosurgery. 2014;(74):N15–N17. Doi: 10.1227/01.neu.0000445336.35080.60.

8. Fong G.-H., Rossant J., Gertsenstein M., Breitman M. L. Role of the Flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium. Nature. 1995;(376):66–70. Doi: 10.1038/376066a0.

9. Shalaby F., Rossant J., Yamaguchi T. P., Gertsenstein M., Wu X.-F., Breitman M. L., Schuh A. C. Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-1-deficient mice. Nature. 1995;(376):62–66. Doi: 10.1038/376062a0.

10. Yang W. J., Yang D. D., Na S., Sandusky G. E., Zhang Q., Zhao G. Dicer Is Required for Embryonic Angiogenesis during Mouse Development. J. Biol. Chem. 2005;(280):9330–9335. Doi: 10.1074/jbc.M413394200.

11. Taddei A., Giampietro C., Conti A., Orsenigo F., Breviario F., Pirazzoli V., Potente M., Daly C., Dimmeler S., Dejana E. Endothelial adherens junctions control tight junctions by VE-cadherin-mediated upregulation of claudin-5. Nat. Cell Biol. 2008;(10):923–934. Doi: 10.1038/ncb1752.

12. Hogan K. A., Ambler C. A., Chapman D., Bautch V. L. The neural tube patterns vessels developmentally using the VEGF signaling pathway. Development. 2004;(131):1503– 1513. Doi: 10.1242/dev.01039.

13. Rundhaug J. E. Matrix metalloproteinases and angiogenesis. J. Cell. Mol. Med. 2005;(9):267–285. Doi: 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00355.x.

14. Sato T. N., Tozawa Y., Deutsch U., Wolburg-Buchholz K., Fujiwara Y., Gendron-Maguire M., Gridley T., Wolburg H., Risau W., Qin Y. Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation. Nature. 1995;(376):70–74. Doi: 10.1038/376070a0.

15. Seegar T. C., Eller B., Tzvetkova-Robev D., Kolev M. V., Henderson S. C., Nikolov D. B., Barton W. A. Tie1-Tie2 Interactions Mediate Functional Differences between Angiopoietin Ligands. Mol. Cell. 2010;(37):643–655. Doi: 10.1016/j.molcel.2010.02.007.

16. Wang S., Olson E. N. AngiomiRs-Key regulators of angiogenesis. Curr. Opin. Genet. Dev. 2009;(19):205–211. Doi: 10.1016/j.gde.2009.04.002.

17. Lawler P., Lawler J. Molecular Basis for the Regulation of Angiogenesis by Thrombospondin-1 and -2. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;(2):a006627. Doi: 10.1101/cshperspect.a006627.

18. Kuehbacher A., Urbich C., Zeiher A. M., Dimmeler S. Role of Dicer and Drosha for Endothelial MicroRNA Expression and Angiogenesis. Circ. Res. 2007;(101):59–68. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.153916.

19. Otsuka M., Zheng M., Hayashi M., Lee J. D., Yoshino O., Lin S., Han J. Impaired microRNA processing causes corpus luteum insufficiency and infertility in mice. J. Clin. Investig. 2008;(118):1944–1954. Doi: 10.1172/jCI33680.

20. Dews M., Homayouni A., Yu D., Murphy D., Sevignani C., Wentzel E., Furth E. E., Lee W. M., Enders G. H., Mendell J. T., Thomas-Tikhonenko A. Augmentation of tumor angiogenesis by a Myc-activated microRNA cluster. Nat Genet. 2006;38(9):1060–1065. Doi: 10.1038/ng1855.

21. Liu L.-Z., Li C., Chen Q., Jing Y., Carpenter R., Jiang Y., Kung H.-F., Lai L., Jiang B.-H. MiR-21 Induced Angiogenesis through AKT and ERK Activation and HIF-1α Expression. PLoS ONE. 2011;(6):e19139.

22. Hu J., Ni S., Cao Y., Zhang T., Wu T., Yin X., Lang Y., Lu H. The Angiogenic Effect of microRNA-21 Targeting TIMP3 through the Regulation of MMP2 and MMP9. PLoS ONE. 2016;(11):e0149537. Doi: 10.1371/journal.pone.0149537.

23. Chistiakov D. A., Sobenin I. A., Orekhov A. N., Bobryshev Y. V. Human miR-221/222 in Physiological and Atherosclerotic Vascular Remodeling. BioMed Res. Int. 2015;(2015):354517. Doi: 10.1155/2015/354517.

24. Marchetti M., Meloni M., Anwar M., Al-Haj-Zen A., Sala-Newby G., Slater S., Ford K., Caporali A., Emanueli C. MicroRNA-24-3p Targets Notch and Other Vascular Morphogens to Regulate Post-ischemic Microvascular Responses in Limb Muscles. Int. J. Mol. Sci. 2020;(21):1733. Doi: 10.3390/ijms21051733.

25. Fasanaro P., D’Alessandra Y., Di Stefano V., Melchionna R., Romani S., Pompilio G., Capogrossi M. C., Martelli F. MicroRNA-210 Modulates Endothelial Cell Response to Hypoxia and Inhibits the Receptor Tyrosine Kinase Ligand Ephrin-A3. J. Biol. Chem. 2008;(283):15878–15883. Doi: 10.1074/jbc.M800731200.

26. Chen Z., Lai T. C., Jan Y. H., Lin F. M., Wang W. C., Xiao H., Wang Y. T., Sun W., Cui X., Li Y. S., Fang T., Zhao H., Padmanabhan C., Sun R., Wang D. L., Jin H., Chau G. Y., Huang H. D., Hsiao M., Shyy J. Y. Hypoxia-responsive miRNAs target argonaute 1 to promote angiogenesis. J Clin Invest. 2013;123(3):1057–1067. Doi: 10.1172/JCI65344.

27. Eyapalan Z., Deng Z., Shatseva T., Fang L., He C., Yang B. B. Expression of CD44 3′-untranslated region regulates endogenous microRNA functions in tumorigenesis and angiogenesis. Nucleic Acids Res. 2011;(39):3026– 3041. Doi: 10.1093/nar/gkq1003.

28. Ruárez Y., Fernández-Hernando C., Yu J., Gerber S. A., Harrison K. D., Pober J. S., Iruela-Arispe M. L., Merkenschlager M., Sessa W. C. Dicer-dependent endothelial microRNAs are necessary for postnatal angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;(105):14082–14087. Doi: 10.1073/pnas.0804597105.

29. Xu H., Nie B., Liu L., Zhang C., Zhang Z., Xu M., Mei Y. Curcumin Prevents Brain Damage and Cognitive Dysfunction During Ischemic-reperfusion Through the Regulation of miR-7-5p. Curr. Neurovascular Res. 2020;(16):441–454. Doi: 10.2174/1567202616666191029113633.

30. Zhao J., Wang B. MiR-7-5p Enhances Cerebral Ischemia–Reperfusion Injury by Degrading sirt1 mRNA. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2020;(76):227–236. Doi: 10.1097/FJC.0000000000000852.

31. Chen X., Deng S., Lei Q., He Q., Ren Y., Zhang Y., Nie J., Lu W. miR-7-5p Affects Brain Edema After Intracerebral Hemorrhage and Its Possible Mechanism. Front. Cell Dev. Biol. 2020;(8):598020. Doi: 10.3389/fcell.2020.598020.

32. Xu M., Xu H., Qin Z., Zhang J., Yang X., Xu F. Increased Expression of Angiogenic Factors in Cultured Human Brain Arteriovenous Malformation Endothelial Cells. Cell Biophys. 2014;(70):443–447. Doi: 10.1007/s12013-014-9937-0.

33. Marín-Ramos N. I., Thein T. Z., Ghaghada K. B., Chen T. C., Giannotta S. L., Hofman F. M. miR-18a Inhibits BMP4 and HIF-1α Normalizing Brain Arteriovenous Malformations.Circ Res. 2020;127(9):e210–e231. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316317.

34. Yao L.-L., Hu J.-X., Li Q., Lee D., Ren X., Zhang J.-S., Sun D., Zhang H.-S., Wang Y.-G., Mei L., et al. Astrocytic neogenin/netrin-1 pathway promotes blood vessel homeostasis and function in mouse cortex. J. Clin. Investig. 2020;(13)0:6490–6509. Doi: 10.1172/JCI132372.

35. Carlson T. R., Yan Y., Wu X., Lam M. T., Tang G. L., Beverly L. J., Messina L. M., Capobianco A. J., Werb Z., Wang R. Endothelial expression of constitutively active Notch4 elicits reversible arteriovenous malformations in adult mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;(102):9884–9889. Doi: 10.1073/pnas.0504391102.

36. Huang J., Song J., Qu M., Wang Y., An Q., Song Y., Yan W., Wang B., Wang X., Zhang S., et al. MicroRNA-137 and -195* inhibit vasculogenesis in brain arteriovenous malformations. Ann. Neurol. 2017;(82):371–384. Doi: 10.1002/ana.25015.

37. Li M., Luan L., Liu Q., Liu Y., Lan X., Li Z., Liu W. MiR-NA-199a-5p Protects Against Cerebral Ischemic Injury by Down-Regulating DDR1 in Rats. World Neurosurg. 2019;(131):e486–e494. Doi: 10.1016/j.wneu.2019.07.203.

38. Chen Y., Li Z., Shi Y., Huang G., Chen L., Tan H., Wang Z., Yin C., Hu J. Deep Sequencing of Small RNAs in Blood of Patients with Brain Arteriovenous Malformations. World Neurosurg. 2018;(115):e570–e579. Doi: 10.1016/j.wneu.2018.04.097.

39. Li S., Chen L., Zhou X., Li J., Liu J. miRNA-223-3p and let-7b-3p as potential blood biomarkers associated with the ischemic penumbra in rats. Acta Neurobiol. Exp. 2019;(79):205–216. Doi: 10.21307/ane-2019-018.

40. Tiedt S., Prestel M., Malik R., Schieferdecker N., Duering M., Kautzky V., Stoycheva I., Böck J., Northoff B. H., Klein M., Dorn F., Krohn K., Teupser D., Liesz A., Plesnila N., Holdt L. M., Dichgans M. RNA-Seq Identifies Circulating miR-125a-5p, miR-125b-5p, and miR-143-3p as Potential Biomarkers for Acute Ischemic Stroke. Circ Res. 2017;121(8):970–980. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311572.

41. Sakaue T., Sakakibara I., Uesugi T., Fujisaki A., Nakashiro K. I., Hamakawa H., Kubota E., Joh T., Imai Y., Izutani H., Higashiyama S. The CUL3-SPOP-DAXX axis is a novel regulator of VEGFR2 expression in vascular endothelial cells. Sci Rep. 2017;(7):42845. Doi: 10.1038/srep42845.

42. Sakaue T., Fujisaki A., Nakayama H., Maekawa M., Hiyoshi H., Kubota E., Joh T., Izutani H., Higashiyama S. Neddylated Cullin 3 is required for vascular endotheli-al-cadherin-mediated endothelial barrier function. Cancer Sci. 2017;(108):208–215. Doi: 10.1111/cas.13133.

43. Le N., Li Y., Walker G., Nguyen B. N., Bornak A., Deo S. K., Velazquez O. C., Liu Z. J. Arteriovenous Malformations (AVMs): Molecular Pathogenesis, Clinical Features, and Emerging Therapeutic Strategies..Biomolecules. 2025;15(12):1661. Doi: 10.3390/biom15121661.

44. Stapleton C. J., Armstrong D. L., Zidovetzki R., Liu C. Y., Giannotta S. L., Hofman F. M. Thrombospondin-1 modulates the angiogenic phenotype of human cerebral arteriovenous malformation endothelial cells. Neurosurgery. 2011;68(5):1342–1353. Doi: 10.1227/NEU.0b013e31820c0a68.

45. Jabbour M. N., Elder J. B., Samuelson C. G., Khashabi S., Hofman F. M., Giannotta S. L., Liu C. Y. Aberrant angiogenic characteristics of human brain arteriovenous malformation endothelial cells. Neurosurgery. 2009;64(1):139–146. Doi: 10.1227/01.NEU.0000334417.56742.24.

46. Rangel-Castilla L., Russin J. J., Martinez-Del-Campo E., Soriano-Baron H., Spetzler R. F., Nakaji P. Molecular and cellular biology of cerebral arteriovenous malformations: a review of current concepts and future trends in treatment. Neurosurg Focus. 2014;37(3):E1. Doi: 10.3171/2014.7.FOCUS14214.

47. Chen C. J., Ding D., Derdeyn C. P., Lanzino G., Friedlander R. M., Southerland A. M., Lawton M. T., Sheehan J. P. Brain arteriovenous malformations: A review of natural history, pathobiology, and interventions. Neurology. 2020;(95):917–927. Doi: 10.1212/WNL.0000000000010968.

48. Thomas J. M., Surendran S., Abraham M., Rajavelu A., Kartha C. C. Genetic and epigenetic mechanisms in the development of arteriovenous malformations in the brain. Clin. Epigenet. 2016;(8):78. Doi: 10.1186/s13148-0160248-8.

49. Рожченко Л. В. Молекулярные механизмы роста и рецидивирования церебральных артериовенозных мальформаций // Вопросы нейрохирургии: Журн. им. Н. Н. Бурденко. 2020. Т. 84, № 1. С. 94–100.

50. Рожченко Л. В. Молекулярные механизмы роста и рецидивирования церебральных артериовенозных мальформаций. Собственные исследования // Вопросы нейрохирургии: Журн. им. Н. Н. Бурденко. 2020. Т. 84, № 2. С. 35–41.

51. Atri D., Larrivée B., Eichmann A., Simons M. Endothelial signaling and the molecular basis of arteriovenous malformation. Cell. Mol. Life Sci. 2014;(71):867–883. Doi: 10.1007/s00018-013-1475-1.

52. Ryu J. Y., Park T. H., Lee J. S., Oh E. J., Kim H. M., Lee S. J., Lee J., Lee S. Y., Huh S., Kim J. Y., Im S, Chung HY. Wall shear stress on vascular smooth muscle cells exerts angiogenic effects on extracranial arteriovenous malformations. Arch Plast Surg. 2022;49(1):115–120. Doi: 10.5999/aps.2021.00626.

53. Tanzadehpanah H., Modaghegh M. H. S., Mahaki H. Key biomarkers in cerebral arteriovenous malformations: Updated review. J. Gene Med. 2023;(25):e3559. Doi: 10.1002/jgm.3559.

54. Walcott B. P., Winkler E. A., Rouleau G. A., Lawton M. T. Molecular, Cellular, and Genetic Determinants of Sporadic Brain Arteriovenous Malformations. Neurosurgery. 2016;63((Suppl. S1)):37–42. Doi: 10.1227/NEU.0000000000001300.

55. Florian I. A., Buruiana A., Timis T., Susman S., Ioan S. F., Balasa A., Berindan-Neagoe I. Insight into the microRNAs Associated with Arteriovenous and Cavernous Malformations of the Brain. Cells. 2021;(10):1373. Doi: 10.3390/cells10061373.

56. Giotta Lucifero A., Luzzi S. Brain AVMs-Related microRNAs: Machine Learning Algorithm for Expression Profiles of Target Genes. Brain Sci. 2022;(12):1628. Doi: 10.3390/brainsci12121628.