СЛУЧАЙ ДЛИТЕЛЬНОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ (более 10 лет) У ПАЦИЕНТА С ПЕРВИЧНОЙ ГЛИОБЛАСТОМОЙ С МУТАЦИЕЙ В ГЕНЕ IDH1 (R132H) ПОСЛЕ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОТЕРАПИИ БЕЗ ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ ОПУХОЛИ

АКТУАЛЬНОСТЬ: Больные с неоперированными глиобластомами (ГБ) без лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) как правило, живут 2–4 месяца. Проведение ЛТ увеличивает выживаемость до 5 мес., проведение ХТ — от 5 до 26 мес. (в зависимости от статуса гена MGMT). Тем не менее, в отдельных случаях ЛТ и ХТ позволяет продлить жизнь более этого срока. Одним из механизмов, улучшающих прогноз таких больных является повышенная чувствительность к лекарственной терапии, которая обусловлена индивидуальными особенностями молекулярно-генетического статуса конкретной опухоли.

МЕТОД И ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ: На основании материала, полученного у больного 39 лет при стереотаксической биопсии, гистологически и иммуногистохимически (GFAP (+) и Ki-67 18–20%) была верифицирована глиобластома с мутацией в гене IDH(R132H). Наличие мутации в генах IDH1 (экзон 4) и IDH2 (экзон 4) в опухолевой ткани определяли при помощи методики анализа кривых плавления ПЦР-продуктов с высоким разрешением (HRMA — High Resolution Melting Analysis) с последуюшим секвенированием ДНК. С помощью ПЦР в режиме реального времени в образце, выделенном из залитого в парафин фрагмента опухоли, определен уровень экспрессии гена MGMT, который оказался одним из самых низких (∆Сt=7,7) среди серии исследований, насчитывающих более 250 больных с разными опухолями головного мозга, которые были выполнены в нашей лаборатории.

РЕЗУЛЬТАТ: Больному проведена протонная терапия в СОД (70 Гр) и ХТ темозоломидом (15 циклов) в адьювантном режиме с полным ответом на терапию. По данным МРТ безрецидивный период от момента диагностики на настоящий момент не достигнут и составляет 9 лет 2 мес., а ОВ — 10 лет 2 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Исключительно низкий уровень экспрессии мРНК гена MGMT (который способствует активному восстановлению опухолевых клеток после ХТ темозоломидом при его высоком уровне экспрессии) определил успешный результат химиолучевой терапии у неоперированного больного с достижением чрезвычайно длительной продолжительности жизни свыше 10 лет. Случай не окончен.

1. Ostrom Q. T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C, Barnholtz-Sloan J. S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018 Oct 1;20(suppl_4): iv1iv86. doi:10.1093/neuonc/noy131/

2. Bähr O, Herrlinger U, Weller M, Steinbach JP. Very late relapses in glioblastoma long-term survivors. J Neurol. 2009 Oct;256(10):1756– 8. doi: 10.1007/s00415–009–5167–6.

3. Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Conditional probability of long-term survival in glioblastoma: a population-based analysis. Cancer. 2012 Nov 15;118(22):5608–13. doi:10.1002/cncr.27590.

4. Gerber NK, Goenka A, Turcan S, Reyngold M, Makarov V, Kannan K, Beal K, Omuro A, Yamada Y, Gutin P, Brennan CW, Huse JT, Chan TA. Transcriptional diversity of long-term glioblastoma survivors. Neuro Oncol. 2014 Sep; 16(9):1186–95. doi:10.1093/neuonc/nou043.

5. Shannon S, Vaca C, Jia D, Entersz I, Schaer A, Carcione J, Weaver M, Avidar Y, Pettit R, Nair M, Khan A, Foty RA. DexamethasoneMediated Activation of Fibronectin Matrix Assembly Reduces Dispersal of Primary Human Glioblastoma Cells. PLoS One. 2015 Aug 18;10(8): e0135951. doi:10.1371/journal.pone.0135951.

6. Millward CP, Brodbelt AR, Haylock B, Zakaria R, Baborie A, Crooks D, Husband D, Shenoy A, Wong H, Jenkinson MD The impact of MGMT methylation and IDH-1 mutation on long-term outcome for glioblastoma treated with chemoradiotherapy. Acta Neurochir (Wien). 2016 Oct;158(10):1943–53. doi:10.1007/s00701–016–2928–8.

7. Shinawi T, Hill VK, Krex D, Schackert G, Gentle D, Morris MR, Wei W, Cruickshank G, Maher ER, Latif F. DNA methylation profiles of long- and short-term glioblastoma survivors. Epigenetics. 2013 Feb;8(2):149–56. doi: 10.4161/epi.23398.

8. Adeberg S, Bostel T, König L, Welzel T, Debus J, Combs SE.A comparison of long-term survivors and short-term survivors with glioblastoma, subventricular zone involvement: a predictive factor for survival? Radiat Oncol. 2014 Apr 23;9:95. doi:10.1186/1748– 717X-9–95.

9. Reifenberger G, Weber RG, Riehmer V, Kaulich K, Willscher E, Wirth H, Gietzelt J, Hentschel B, Westphal M, Simon M, Schackert G, Schramm J, Matschke J, Sabel MC, Gramatzki D, Felsberg J, Hartmann C, Steinbach JP, Schlegel U, Wick W, Radlwimmer B, Pietsch T, Tonn JC, von Deimling A, Binder H, Weller M, Loeffler M. Molecular characterization of long-term survivors of glioblastoma using genome- and transcriptome-wide profiling. Int J Cancer. 2014 Oct 15;135(8):1822–31. doi:10.1002/ijc.28836.

10. Amelot A, De Cremoux P, Quillien V, Polivka M, Adle-Biassette H, Lehmann-Che J, Françoise L, Carpentier AF, George B, Mandonnet E, Froelich S. IDH-Mutation Is a Weak Predictor of Long-Term Survival in Glioblastoma Patients. PLoS One. 2015 Jul 9;10(7): e0130596. doi:10.1371/journal.pone.0130596.

11. Sonoda Y, Kumabe T, Watanabe M, Nakazato Y, Inoue T, Kanamori M, Tominaga T. Long-term survivors of glioblastoma: clinical features and molecular analysis. Acta Neurochir (Wien). 2009 Nov;151(11):1349–58. doi: 10.1007/s00701–009–0387–1.

12. Hartmann C, Hentschel B, Simon M, Westphal M, Schackert G, Tonn JC, Loeffler M, Reifenberger G, Pietsch T, von Deimling A, Weller M, German Glioma Network. Long-term survival in primary glioblastoma with versus without isocitrate dehydrogenase mutations. Clin Cancer Res. 2013 Sep 15; 19(18):5146–57. doi: 10.1158/1078–0432.CCR-13–0017.