Влияние степени резекции на первый и второй безрецидивный период у пациентов с первичной глиобластомой в эру современной химиолучевой терапии

Актуальность. В современной медицинской литературе растет число научных исследований, где подчеркивается приоритетное значение генетического статуса опухоли для продолжительности жизни пациентов. В тоже время все чаще поднимается вопрос о роли степени резекции первичной глиобластомы в прогнозе заболевания. Цель иссле дования – изучение прогностической роли степени резекции первичной и рецидивирующей глиобластомы.
Материал и методы. Проведен анализ первого и второго безрецидивных периодов (БРП) у 34 пациентов в возрасте от 28 до 81 года с первичной глиобластомой. Диагноз после каждой операции устанавливался в соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ 2016 года. Все пациенты после первой операции получали лучевую терапию (ЛТ) (60 Гр) и химиотерапию (ХТ) темозоломидом (2–18 циклов). При прогрессировании заболевания всем пациентам проводилось повторное хирургическое лечение. ХТ во второй линии получили 27 пациентов (79,4 %), из них 11 (40,7 %) больных продолжили получать темозоломид. Изучено влияние мутаций в генах IDH 1 и IDH 2, экспрессии гена MGMT (определялись в материале от первой и второй операций) и проводимого лечения на продолжительность жизни пациентов.
Результаты. Длительность первого БРП со статистической достоверностью оказалась выше в группе больных после субтотальной резекции опухоли (14,9 мес.; р≥0,05). На медиану первого БРП оказал влияние уровень экспресcии гена MGMT (p=0,036). Тотальная резекция опухоли увеличивает первый БРП только при высоком уровне экспрессии гена MGMT , но без статистически значимых различий (7,6 vs 2,7 мес.; р=0,6).
При прогрессировании заболевания экспрессия гена MGMT уже не оказывала влияния на продолжительность жизни пациентов (р=0,09), при этом на второй БРП оказало влияние тотальное удаление опухоли (р≥0,05).
Заключение. Длительность первого БРП со статистической достоверностью зависела от экспрессии гена MGMT в опухоли, а степень циторедукции увеличивала БРП исключительно в группе с высокой экспрессией гена MGMT . При прогрессировании заболевания ген MGMT теряет свою предиктивную роль, но возрастает прогностическое значение степени резекции опухоли.

1. Nabors L. B. Central Nervous System Cancers. Version 3.2020. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology / L. B. Nabor, J. Portnow, M. A hluwalia, J. Baehring, H. Brem, S. Brem, N. Butowski, J. L . Campian, S. W. Clark, A. J. Fabiano, P. Forsyth, J. Hattangadi-Gluth, M. Holdhoff, C. Horbinski, L. Junck, T. Kaley, P. Kumthekar, J. S. L oeffler, M. M . M rugala, S. Nagpal, M. Pandey, I. Parney, K. Peters, V. K. Puduvalli, I. R obins, J. R ockchill, C. R usthoven, N. Shonka, D. S. Shrieve, L. J. Swinnen, S. Weiss, P. Y . Wen, N. E. Willmarth, M. A . Bergman, S. D. Darlow // J Natl Compr Canc Netw. 2020 Nov 2;18(11):1537–1570. DOI: 10.6004/jnccn.2020.0052.

2. Клинические рекомендации. Первичные опухоли центральной нервной системы. Разработчики: Ассоциация онкологов России, Ассоциация нейрохирургов России, Российское общество клинической онкологии. Одобрены научным советом Министерства Здравоохранения РФ / ред.совет.: Коновалов Н. А. и др. 2020.

3. Glas M. L ong-term survival of patients with glioblastoma treated with radiotherapy and lomustine plus temozolomide / M. G las, C. Happold, J. R ieger, D. Wiewrodt, O. Bähr, J. P. Steinbach, W. Wick, R. D. Kortmann, G. R eifenberger, M. Weller, U. J. Herrlinger // Clin Oncol.– 2009.– 10;27(8).– 1257–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.2195.

4. Zhang C. Temozolomide for adult brain stem glioblastoma: case report of a long-term survivor / C. Zhang, Y. Y ao, Y. Wang, Z. Chen, J. Wu, Y. M ao, L. Zhou // Int J Neurosci.– 2010.– 120(12).– 787–91. DOI: 10.3109/00207454.2010.520377.

5. Gessler F. Surgery for glioblastoma in light of molecular markers: impact of resection and MGM T promoter methylation in newly diagnosed IDH‑1 wild-type glioblastomas / F. G essler, J. D. Bernstock, S. L escher, P. Baumgarten, P. N. Harter, M. M ittelbronn, T. Wu, V. Seifert, C. Senft // Neurosurgery.– 2019.– 1;84(1).– 190–197. DOI: 10.1093/neuros/nyy049.

6. Amelot A. IDH-Mutation Is a Weak Predictor of Long-Term Survival in Glioblastoma Patients / A. A melot, P. De Cremoux, V. Quillien, M. Polivka, H. A dle-Biassette, J. L ehmann-Che, L. Françoise, A. F. Carpentier, B. G eorge, E. M andonnet, S. Froelich // PLoS One.– 2015.– 9;10(7): e0130596. DOI: 10.1371/journal.pone.0130596.

7. Ringel F. Clinical benefit from resection of recurrent glioblastomas: results of a multicenter study including 503 patients with recurrent glioblastomas undergoing surgical resection / F. R ingel, H. Pape, M. Sabel, D. Krex, H. C. Bock, M. M isch, A. WeyerBrock, T. Westermaier, C. Senft, P. Schucht, B. M eyer, M. Simon // Neuro-Oncology.– 2015.– 0.– 1–9. DOI: 10.1093/neuonc/nov145.

8. Byun J. Comparison of survival outcomes between partial resection and biopsy for primary glioblastoma: a propensity score-matched study / J. Byun, Y. H. Kim, S. J. Nam, J. E. Park, Y. H. Cho, H. S. Kim // World Neurosurg.– 2019.– 121: e858–66. DOI: 10.1016/j.wneu.2018.0 9.237.

9. Kim Y. J. O ptimal extent of resection for glioblastoma according to site, extension, and size: a population-based study in the temozolomide era / Y. J. Kim, D. J. L ee, C. K. Park, I. A . Kim // Neurosurg Rev.– 2019.– 42(4).– 937–950. DOI: 10.1007/s10143‑018‑01071‑3.

10. Мацко М. В. Морфологические и молекулярно-генетические особенности первичных глиобластом у пациентов с необычно высокой продолжительностью жизни / Мацко М. В., Волков Н.М., Улитин А.Ю., Моисеенко В.М., Имянитов Е. Н., Иевлева А.Г. // Сибирский онкологический журнал.– 2019.– 18(3).– 34–44. DOI: 10.21294/1814‑4861‑2019‑18‑3‑34‑44.

11. Yu W. O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGM T): Challenges and New Opportunities in Glioma Chemotherapy / W. Y u, L. Zhang, Q. Wei, A. Shao // Front Oncol.– 2019.– 9.– 1547. DOI: 10.3389/fonc.2019.01547.

12. Schaff L. R . Characterization of MGM T and EGFR protein expression in glioblastoma and association with survival / L. R . Schaff, D. Y an, S. Thyparambil, Y. Tian, F. Cecchi, M. R osenblum, A. S. R einer, K. S. Panageas, T. Hembrough, A. L . L in // J Neurooncol.– 2020–146(1).– 163–170. DOI:10.1007/s11060–019–03358-x.

13. Lukas R. V . Newly Diagnosed Glioblastoma: A Review on Clinical Management/ R. V . L ukas, D. A . Wainwright, E. L adomersky, S. Sachdev, A. M . Sonabend, R. Stupp // Oncology (Williston Park).– 2019. – March.– 13; 33(3).– 91–100.

14. Hegi M. E. M gmt gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma/ M. E. Hegi, A. C. Diserens, T. G orlia, M. F. Hamou, N. de Tribolet, M. Weller, J. M . Kros, J. A . Hainfellner, W. M ason, L. M ariani, J. E. Bromberg, P. Hau, R. O . M irimanoff, J. G . Cairncross, R. C. Janzer, R. N. Stupp // Engl. J. M ed.– 2005.– 352.– 997‑1003. DOI:10.1056/NEJMoa043331.

15. Matsko M. V . Predictive role of O6-methylguanine DNA methyltransferase status for the treatment of brain tumors / M. V . M atsko, E. N. Imaynitov // Epigenetics Territory and Cancer.– 2015.– 251–279. DOI:10.1007/978‑94‑017‑9639‑2_9.

16. Quick J. Benefit of tumor resection for recurrent glioblastoma / J. Quick, F. G essler, Dutzmann, E. Hattingen, P. N. Harter, L. M . Weise, K. Franz, V. Seifer, C. Senft // J Neurooncol.– 2014. – Apr; 117(2).– 365–72. DOI: 10.1007/s11060‑014‑1397‑2.

17. Lu V . M . The Survival Effect of Repeat Surgery at Glioblastoma Recurrence and its Trend: A Systematic Review and Meta-Analysis / V. M . L u, T. R . Jue, K. L . M cDonald, R. A . R ovin // World Neurosurg.– 2018 Jul.– 115.– 453–459.e3. DOI: 10.1016/j.wneu.2018.04.016.

18. Louis D.N. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System / D. N. L ouis, H. O hgaki, O. D. Wiestler, W. K. Cavenee, eds. – Lyon. Revised 4th edition. International Agency for Research on Cancer. 2016.

19. Mitiushkina N. V . Detection of EGFR mutations and EML 4-AL K rearrangements in lung adenocarcinomas using archived cytological slides / N. M . M itiushkina, A. G . Iyevleva, A. N. Poltoratskiy, A. O . Ivantsov, A. V . Togo, I. S. Polyakov, S. V . O rlov, D. E. M atsko, V. I. Novik, E. N. Imyanitov // Cancer Cytopathol.– 2013.– 121.– 370–376. DOI: 10.1002/cncy.21281.

20. Stupp R. R adiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma / R. Stupp, W. P. M ason, M.J. van den Bent, M. Weller, B. Fisher, M. J. Taphoorn, K. Belanger, A. A . Brandes, C. M arosi, U. Bogdahn, J. Curschmann, R. C. Janzer, S. K. L udwin, T. G orlia, A. A llgeier, D. L acombe, J. G . Cairncross, E. Eisenhauer, R. O . M irimanoff // N. Engl. J. M ed.– 2005.– 352.– 987–996. DOI: 10.1056/NEJMoa043330.

21. Kreth F. W. G ross total but not incomplete resection of glioblastoma prolongs survival in the era of radiochemotherapy / F. W. Kreth, N. Thon, M. Simon, M. Westphal, G. Schackert, G. Nikkhah, B. Hentschel, G. R eifenberger, T. Pietsch, M. Weller, J. C. Tonn // Annals of Oncology.– 2013.– 24(12).– 3117–312. DOI: 10.1093/annonc/mdt388.

22. Marchi F. The Impact of Surgery in IDH 1 Wild Type Glioblastoma in Relation With the MGM T Deregulation / F. M archi, N. Sahnane, R. Cerutti, D. Cipriani, J. Barizzi, F. M . Stefanini, S. Epistolio, M. Cerati, S. Balbi, L. M azzucchelli, F. Sessa, G. A . Pesce, M. R einert, M. Frattini // Frontiers in Oncology.– 2020.– 24;9:1569. DOI: 10.3389/fonc.2019.01569.

23. Paldor I. Frontal glioblastoma multiforme may be biologically distinct from non-frontal and multilobar tumors / I. Paldor, F. C. Pearce, K. J. Drummond, A. J. Kaye // Clin Neurosci.– 2016.– 34.– 128–132. DOI: 10.1016/j.jocn.2016.05.017.

24. Lee J. Hypofractionated Re-irradiation after Maximal Surgical Resection for Recurrent Glioblastoma: Therapeutic Adequacy and Its Prognosticators of Survival / J. L ee, S. S. A hn, J. H. Chang, C. Suh // Yonsei Med J.– 2018.– 59(2).– 194–201. DOI:10.3349/ymj.2018.59.2.194.

25. Azoulay M. Benefit of re-operation and salvage therapies for recurrent glioblastoma multiforme: results from a single institution / M. A zoulay, F. Santos, G. Shenouda, K. Petrecca, K. O weida, M. C. G uiot, S. O wen, Panet-Raymond, L. Souhami, B. S. A bdulkarim // J Neurooncol.– 2017. –132(3).– 419–426. DOI: 10.1007/s11060‑017‑2383‑2.

26. Franceschi E. Temozolomide rechallenge in recurrent glioblastoma: when is it useful? / E. Franceschi, G. L amberti, M. V isani, A. Paccapelo, A. M ura, G. Tallini, A. Pession, D. D. Biase, S. M inichillo, A. Tosoni, M. D. Battista, A. Cubeddu, S. Bartolini, A. A . Brandes // Future Oncol.– 2018.– 14(11).– 1063–1069. DOI: 10.2217/fon‑2017–0681.

27. Sadones J. MGM T promoter hypermethylation correlates with a survival benefit from temozolomide in patients with recurrent anaplastic astrocytoma but not glioblastoma / J. Sadones, A. M ichotte, C. Chaskis, R. Sciot, J. M enten, E. J. Joossens, T. Strauven, L.A. D’Hondt, D. Sartenaer, S. F. Califice, K. Bierau, C. Svensson, J. De Grève, B. Neyns // Eur. J. Cancer.– 2009.– 45(1).– 146–153. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.09.002.