Нейробластомы и ганглионейробластомы центральной нервной системы у взрослых пациентов: клинические и молекулярно-генетические аспекты

РЕЗЮМЕ. Нейробластомы (НБ) и ганглионейробластомы (ГНБ) центральной нервной системы являются редкими (0,8 % от всех опухолей) и мало изученными злокачественными эмбриональными опухолями у взрослых пациентов. На настоящий момент молекулярно-генетические особенности опухолей и прогноз заболевания для взрослых пациентов недостаточно исследованы, а общепринятые стандарты терапии отсутствуют.

ЦЕЛЬ. Выявить факторы, влияющие на безрецидивную выживаемость (БРВ) и общую выживаемость (ОВ) взрослых пациентов с НБ и ГНБ на основе изучения их клинико-морфологических характеристик, параметров проводимого лечения, особенностей молекулярно-генетического профиля.

МАТЕРИАЛЫ И М ЕТОДЫ. Проведено ретро-проспективное исследование, в которое включено 15 пациентов с НБ и 16 пациентов с ГНБ 18 лет и старше. Гистологический диагноз устанавливался после иммуногистохимического исследования опухолевого материала (окрашивание на Syn, NSE, GFAP, CD 99, Ki67). Методом Real-Time ПЦР оценивалась экспрессия мРНК генов TP, MGMT, ERCC 1, PDGFR-α, VEGF, C-kit, β-тубулин III. У пациентов изучались клинические и молекулярно-генетические характеристики, объём проводимого лечения и отдаленные результаты.

РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов с ГНБ был выше и риск рецидива (HR = 2,67; 95 % CI 1,10–6,47; p = 0,022), и риск смерти (HR = 8,88; 95 % CI 1,99–39,50; p = 0,00045), по сравнению с пациентами с НБ. Учитывая разницу в выживаемости между НБ и ГНБ, дальнейший статистический анализ производился отдельно для каждой группы пациентов. Так, у пациентов с НБ удаление опухоли в объеме 50 % и более увеличивало ОВ по сравнению с биопсией на 37,0 мес (р = 0,042). В то время как у пациентов с ГНБ тотальное удаление опухоли увеличивало как БРВ на 10,8 мес., так и ОВ на 28,3 мес. даже по сравнению с субтотальной резекцией (р = 0,014 и р = 0,017 соответственно). В группе пациентов с ГНБ химиотерапия (ХТ) в объеме 6 циклов темозоломидом увеличивала БРВ и ОВ по сравнению с другими схемами ХТ (р=0,026 и р=0,025 соответственно). По результатам молекулярно-генетического профилирования опухолей обратило на себя внимание отсутствие высокого уровня экспрессии гена VEGF в НБ. В ГНБ высокий уровень экспрессии был обнаружен в генах PDGFR-α (53,8 %, 7/13), VEGF (53,8 %, 7/13) и β-тубулина III (84,6 %, 11/13). Экспрессия VEGF выше среднего уровня (ΔCt < –1,0) достоверно увеличивала риск рецидива и летального исхода как в общей группе пациентов, так и в группе ГНБ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Морфологический тип опухоли значимо влиял на длительность БРВ и ОВ у взрослых пациентов. Радикальность оперативного лечения влияла на выживаемость в обеих группах, но особенно в группе пациентов с ГНБ. У больных с ГНБ ХТ в объеме 6 циклов темозоломидом увеличивала БРВ и ОВ. Ключевым молекулярно-генетическим прогностическим маркером у взрослых пациентов с ГНБ является ген VEGF.

1. David N. L., Arie P., Pieter W., Daniel J. B., Ian A. C., Dominique F. B., et al. The 2021 W HO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231–51. DOI: 10.1093/neuonc/noab106

2. Louis D. N., Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., Figarella-Branger D., Cavenee W. K., et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathologica. 2016;131(6):803–20. DOI: 10.1007/s00401‑016‑1545‑1

3. Ostrom Q. T., Price M., Neff C. et al. CBTRU S statistical report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2015–2019. Neuro Oncol. 2022;24(Supplement_5): v1–v95. DOI: 10.1093/neuonc/noac202

4. Baehring J., Brem S., Butowski N., et al. Continue NCCN Guidelines Panel Disclosures NCCN Guidelines Version 2.2021 Central Nervous System Cancers [Internet]. 2021. Available from: www.nccn.org/home/

5. Tanaka M., Shibui S., Nomura K., et al. Pineal ganglioneuroblastoma in an adu lt. J N eurooncol. 1999; 44:169–73. DOI: 10.1023/A:1006308205805

6. Nishihara H., Ozaki Y., Ito T., et al. A case of cerebral ganglioneuronal tumor in the parietal lobe of an adult. Brain Tumor Pathol. 2008;25(1):45–9. DOI: 10.1007/s10014‑008‑0229‑5

7. Hosaka T., Nukui H., Koizumi H., et al. Ganglioneuroblastoma of the Anterior Skull Base with a Long-term Follow-up Case Report. Neurol Med Chir (Tokyo). 1982;22(9):757–62. DOI: 10.2176/nmc.22.757

8. Schipper M. H., Van Duinen S. G., Taphoorn M. J., et al. Cerebral ganglioneuroblastoma of adult onset: Two patients and a review of the literature. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2012; 114(6):529–34. DOI: 10.1016/j.clineuro.2012.03.015

9. Sturm D., Orr B. A ., Toprak U . H., et al. New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs. Cell. 2016 Feb 25;164(5):1060–72. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.015

10. Schwalbe E. C., Hayden J. T., Rogers H. A., et al. Histologically defined central nervous system primitive neuro-ectodermal tumours (CNS-PNETs) display heterogeneous DNA methylation profiles and show relationships to other paediatric brain tumour types. Acta Neuropathol. 2013;126(6):943–6. DOI: 10.1007/s00401‑013‑1206‑6

11. Korshunov A., Okonechnikov K., Schmitt-Hoffner F., et al. Molecular analysis of pediatric CNS-PNET revealed nosologic heterogeneity and potent diagnostic markers for CNS neuroblastoma with FOXR 2-activation. Acta Neuropathol Commun. 2021;9(1):20. DOI: 10.1186/s40478‑021‑01118‑5

12. Hwang E. I., Kool M., Burger P. C., et al. Extensive Molecular and Clinical Heterogeneity in Patients with Histologically Diagnosed CNS-PNET Treated as a Single Entity: A Report From the Children’s Oncology Group Randomized ACNS 0332 Trial. J Clin Oncol. 2018;36:3388–95. DOI: 10.1200/JCO.2017.

13. Mitiushkina N.V., Iyevleva A. G., Poltoratskiy A. N. et al. Detection of EGFR mutations and EML 4-AL K rearrangements in lung adenocarcinomas using archived cytological slides. Cancer cytopathol. 2013;121(7):370–6. DOI: 10.1002/cncy.21281

14. Wen P. Y., Macdonald D. R., Reardon D. A., et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010;28(11):1963–72. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.3541

15. Bennett J. J., Rubinstein L. J. The biological behavior of primary cerebral neuroblastoma: A reappraisal of the clincal course in a series of 70 cases. Annals of Neurology. 1984;16(1):21–7. DOI: 10.1002/ana.410160106

16. Lu X., Zhang X., Deng X., et al. Incidence, Treatment, and Survival in Primary Central Nervous System Neuroblastoma. World Neurosurg. 2020;140: e61–72. DOI: 10.1016/j.wneu.2020.04.145

17. Улитин А. Ю., Мацко М. В., Кобяков Г. Л., и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RU SSCO #3s2, 2022 (12). 113–140. doi: 10.18027/2224‑5057‑2022‑12‑3s2‑113‑140

18. Nakazato Y., Hosaka N. A 32-year-old man with left temporal lobe tumor. Neuropathology. 2004;24(3):261–2. DOI: 10.1111/j.1440-1789.2004.00556.x

19. Akin M., Ergen Ş. A., Öz B., et al. Ventricular ganglioneuroblastoma in an adult and successful treatment with radiotherapy. Balkan Med J. 2014;31(2):173–6. DOI: 10.5152/balkanmedj.2014.13155

20. Korshunov A., Capper D., Reuss D., et al. Histologically distinct neuroepithelial tumors with histone 3 G34 mutation are molecularly similar and comprise a single nosologic entity. Acta Neuropathol. 2016;131(1):137–46. DOI: 10.1007/s00401‑015‑1493‑1