Дисфункция иммунной системы у пациентов с глиобластомой. Обзор литературы. Клинические наблюдения

Первые попытки применения иммунотерапии в лечении пациентов с глиобластомой оказались недостаточно успешными. Данную неудачу связывали с иммунологической привилегированностью головного мозга, такими особенностями самой опухоли, как низкой мутационная нагрузка и молекулярно-генетическая гетерогенность. Проведенные исследования за последние годы несколько прояснили особенности функционирования иммунной системы при глиобластоме. На сегодняшний день одним из ведущих факторов иммуносупрессии является системная лимфопения, причем не только ятрогенного характера, но и индуцированная самой опухолью. Нами представлен обзор по заданной теме с описанием трех клинических случаев с оценкой субпопуляции лимфоцитов в периферической крови и инфильтрации клетками иммунной системы в опухоли. Также представлены варианты иммунотерапии для данной группы пациентов с учетом особенностей функционирования иммунной системы.

1. Abbot M., Ustoyev Y. Cancer and the Immune System: The History and Background of Immunotherapy. Semin Oncol Nurs. 2019;35(5):150923. doi: 10.1016/j.soncn.2019.08.002.

2. Blair G. E., Cook G. p. Cancer and the immune system: an overview. Oncogene. 2008;27(45):5868. doi: 10.1038/onc.2008.277.

3. Dunn G. P., Old L. J., Schreiber R. D. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329–60. doi: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803.

4. Chen d. S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.

5. Topalian S., Hodi F. S., Brahmer J. R., Gettinger S. N., Smith D. C., Mcdermott D.F., Powderly J. D., Carvajal R. D., Sosman J.A., Atkins M. B., Leming P. D., Spigel D. R., Antonia S. J., Horn L., Drake C. G., Pardoll D. M., Chen L., Sharfman W. H., Anders R.A., Taube J. M., Mcmiller T.L., Xu H., Korman A. J., Jure-Kunkel M., Sznol M. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443–54. doi:10.1056/NEJMoa1200690.

6. Скляр С. С., Трашков А. П., Мацко М. В., Сафаров Б. И., Васильев А. Г. Иммунный ответ на первичную глиобластому. Педиатр. 2022;13(2):49–60. doi: 10.17816/PED13249–60.

7. Aspelund A., Antila S., Proulx S. T., Karlsen T. V., Karaman S., Detmar M., Wiig H., Alitalo K. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J. Exp. Med. 2015;212:991–999. doi: 10.1084/jem.20142290.

8. Louveau A., Smirnov I., Keyes T. J., Eccles J. D., Rouhani S. J., Peske J. D., Derecki N. C., Castle D., Mandell J. W., Lee K. S. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015;523:337–341. doi: 10.1038/nature14432.

9. Majc B., Novak M., Kopitar-Jerala N., Jewett A., Breznik B. Immunotherapy of Glioblastoma: Current Strategies and Challenges in Tumor Model development. Cells. 2021;10(265):2–22. doi: 10.3390/cells10020265.

10. Кондратьев А. Н., Ценципер Л. М. Глимфатическая система мозга: строение и практическая значимость. Анестезиология и реаниматология. 2019;6: 72–80. doi: 10.17116/anaesthesiology201906172.

11. Brat D. J., Ellison D. W., Figarella-Branger D., Hawkins C. E., Louis D. N. et al. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Central nervous system tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer. WHO Classification of Tumours Series, 5th ed.; 2021; vol. 2.

12. Ostom Q.T., Price M., Neff C., Cioffi G., Waite K.A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: primary Brain and Other Central Nervous System Tumors diagnosed in the United States in 2015–2019. Neuro Oncol. 2022;24:1–95. doi: 10.1093/neuonc/noac202.

13. Мацко М. В., Скляр С. С., Улитин А. Ю., Мацко Д. Е., Имянитов Е. Н., Иевлева А. Г., Ни В. И., Волков Н. М., Зрелов А. А., Бакшеева А. О., Галкина Д. В. Изменение уровня экспрессии гена MGMT у пациентов с первичной глиобластомой после рецидива. Влияние клинических характеристик и экспрессии гена MGMT на продолжительность жизни больных. Сибирский онкологический журнал. 2021;20(3):5–17. doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-3-5-17.

14. Нечаева А. С., Куканов К. К. Достижения и перспективы дальнейшего развития дендритно-клеточной вакцинотерапии пациентов со злокачественными глиальными опухолями. Российский журнал персонализированной медицины. 2023;3(3):79–90. doi: 10.18705/2782-3806-2023-3-3-79-90.

15. Назаралиева Э. Т., Федоров В. С., Забродская Ю. М., Ким А. В., Джаналиев Б. Р., Шевцов М. А., Самочерных К. А. Белки теплового шока в качестве диагностических и прогностических маркеров при злокачественных опухолях центральной нервной системы. Трансляционная медицина. 2022;9(6):5–15. doi: 10.18705/2311-4495-2022-9-6-5-15.

16. Filley A. C., Henriquez M., Dey M. Recurrent glioma clinical trial, checkmate-143: the game is not over yet. Oncotarget. 2017;8(53):91779–91794. doi: 10.18632/oncotarget.21586.

17. Omuro A., Vlahovic G., Lim M., Sahebjam S., Baehring J., Cloughesy T. Nivolumab with or without ipilimumab in patients with recurrent glioblastoma: results from exploratory phase 1 cohorts of checkmate 143. Neuro-Oncology. 2018;20(5):674–686. doi: 10.1093/neuonc/nox208.

18. Jackson C. M., Choi J., Lim M. Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nature Immunology. 2019;20(9):1100–1109. doi: 10.1038/s41590–019–0433-y.

19. Berghoff A. S., Kiesel B., Widhalm G., Rajky O., Ricken G., Wohrer A. programmed death ligand 1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Neuro-Oncology. 2015;17:1064–1075. doi: 10.1093/neuonc/nou307.

20. Nduom E. K., Wei J., Yaghi N. K., Huang N., Kong L. Y., Gabrusiewicz K. PD-L1 expression and prognostic impact in glioblastoma. Neuro-Oncology. 2016; 18(2):195–205. doi: 10.1093/neuonc/nov172.

21. Laviron M., Boissonnas A. Ontogeny of Tumor-Associated macrophages. Frontiers in Immunology. Front Immunol. 2019;31;10:1799. doi: 10.3389/fimmu.2019.01799.

22. Majc B., Novak M., Kopitar-Jerala N., Jewett A., Breznik B. Immunotherapy of Glioblastoma: Current Strategies and Challenges in Tumor Model development. Cells. 2021;10(265):2–22. doi: 10.3390/cells10020265.

23. Li F., Li C., Cai X., Xie Z., Zhou L., Chaeng B., Zhong R., Xiong S., Li J., Chen Z., Yu Z., He J., Liang W. The association between Cd 8+ tumor-infiltrating lymphocytes and the clinical outcome of cancer immunotherapy: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2021;41:101134. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101134.

24. Четверяков А. В., Терешков П. П., Цепелев В. Л., Крюкова В. В. Количественный состав субпопуляций цитотоксичекий Т-лимфоцитов у пациентов с опухолью толстой кишки. Современные проблемы науки и образования. 2023;3. doi: 10.17513/spno.32682.

25. Jin K., Cao Y., Gu Y. poor clinical outcomes and immunoevasive contexture in CXCL13+CD 8+ T-cells enriched gastric cancer patients. Oncoimmunology. 2021;10 (1):1915560. doi: 10.1080/2162402X.2021.1915560.

26. Radpour R., Riether C., Simillion C. CD8+ T cells expand stem and progenitor cells in favorable but not adverse risk acute myeloid leukemia. Leukemia. 2019;33(10):2379–2392. doi: 10.1038/s41375-019-0441-9.

27. Wang W. J. Variation of blood T lymphocyte subgroups in patients with non-small cell lung cancer. Asian pacific journal of cancer prevention. 2013;14(8): 4671–4673. doi: 10.7314/APJCP.2013.14.8.4671.

28. Семиглазов В. Ф., Целуйко А.И., Балдуева И. А., Нехаева Т. Л., Артемьева А. С., Кудайбергенова А.Г., Проценко С. А., Новик А. В., Семиглазов В. В., Донских Р. В., Семиглазова Т. Ю., Песоцкий Р.С., Аполлонова В.С., Криворотько П. В., Беляев А. М. Иммунология и иммунотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей. Медицинский совет. 2021;4:248–257. doi: 10.21518/2079–701X-2021-4-248-257.

29. Mahaley M. S. Jr., Brooks w. H., Roszman T. L. (1977) Immunobiology of primary intracranial tumors. part 1: studies of the cellular and humoral general immune competence of brain-tumor patients. J Neurosurg. 1977; 46:467–476. doi: 10.3171/jns.1977.46.4.0467.

30. Dix A. R., Brooks W. H., Roszman T. L. Immune defects observed in patients with primary malignant brain tumors. J Neuroimmunol. 1999;100:216–232. doi: 10.1016/S0165–5728(99)00203-9.

31. Woroniecka K. I., Rhodin K. E., Chongsathidkiet P. T-cell dysfunction in Glioblastoma: applying a new framework. Clin Cancer Res. 2018;24(16):3792–3802. doi: 10.1158/1078–0432.CCR-18–0047.

32. Kim W. J., Dho Y., Ock C., Kim J. W., Choi S. H., Lee S., Kim I. H., Kim T. M., Park C. K. Clinical observation of lymphopenia in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Neurooncol. 2019;143(2):321–328. doi: 10.1007/s11060-019-03167-2.

33. Chongsathidkiet P., Jackson C., Koyama S., Loebel F., Cui X., Farber S. H., Woroniecka K., Elsamadicy A., Dechant C. A., Kemery H. R., Sanchez-Perez L., Cheema T.A. Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors. Nat Med. 2018;24(9):1459–1468. doi: 10.1038/s41591-018-0135-2.

34. Iorgulescu J. B., Gokhale P. C., Speranza M. C., Eschle B. K., Poitras M. J., Wilkens M. K., Soroko K. M. Concurrent dexamethasone Limits the Clinical Benefit of Immune Checkpoint Blockade in Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2021;27(1):276–287. doi: 10.1158/1078–0432.CCR-20–2291.

35. Giles A., Hutchinson M. N.D., Sonnemann H. M., Jung J., Fecci P. E. dexamethasone-induced immunosuppression: mechanisms and implications for immunotherapy. J Immunother Cancer. 2018;6(1):51. doi: 10.1186/s40425-018-0371-5.

36. Karachi A., Dastmalchi F., Mitchell D.A., Rahman M. Temozolomide for immunomodulation in the treatment of glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;20(12):1566–1572. doi: 10.1093/neuonc/noy072.

37. Hotchkiss K. M., Sampson J. H. Temozolomide treatment outcomes and immunotherapy efficacy in brain tumor. J Neurooncol. 2021;151(1):55–62. doi: 10.1007/s11060-020-03598-2.

38. Yu M.W., Quail D. F. Immunotherapy for Glioblastoma: Current progress and Challenges. Front Immunol. 2021:12:676301. doi: 10.3389/fimmu.2021.676301.