Исследование соматостатиновых рецепторов (SSTR2, SSTR5) в различных аденомах гипофиза для обоснования таргетной терапии

ВВЕДЕНИЕ. Аналоги соматостатина являются незаменимым терапевтическим средством для лечения некоторых типов аденом гипофиза.
ЦЕЛЬ. Морфологическая оценка обоснованности таргетной терапии различных аденом гипофиза аналогами соматостатина.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. На операционном материале 72 аденом гипофиза выполнено иммуногистохимическое исследование с антителами к гормонам аденогипофиза ACTH, PRL, GH, FSH, LH, TSH и к соматостатиновым рецепторам SSTR2 и SSTR5. Распространенность экспрессии рецепторов оценивалась в баллах.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Среднее значение экспрессии SSTR2 в группе с нулевоклеточными аденомами составило (0,3±0,9) балла, а SSTR5 – (0,5±1,1) балла. В 83 % случаев экспрессии рецепторов не было. Среднее значение экспрессии SSTR2 в кортикотропиномах составило (1,3±1,0) балла, а SSTR5 – (2,1±1,7) балла. В 29 % случаев экспрессии этих рецепторов не было. Среднее значение экспрессии SSTR2 в маммосоматотропиномах составило (3,0±1,2) балла, а SSTR5 – (3,5±1,0) балла. Причем экспрессия рецепторов наблюдалась во всех случаях. Среднее значение экспрессии SSTR2 в соматотропиномах составило (2,4±1,7) балла, а SSTR5 – (3,7±0,7) балла. В 19 % случаев не было экспрессии SSTR2, а в 13 % – SSTR5. В группе с пролактиномами экспрессия SSTR2 в среднем составила (0,2±0,7) балла, а SSTR5 – (2,2±1,2) балла. В 91 % случаев не отмечалась экспрессия SSTR2, а в 9 % – SSTR5.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Отсутствие статистически значимой разницы в экспрессии SSTR2 и SSTR5 в кортикотропиномах и маммосоматотропиномах обосновывает возможность воздействия аналогов соматостатина препаратами первого и второго поколения. Статистически достоверное преобладание экспрессии SSTR5 в пролактиномах и соматотропиномах обуславливает предпочтительное применение пасиреотида. Отсутствие экспрессии или низкая экспрессия SSTR2 и SSTR5 в нулевоклеточных аденомах исключает возможность успешного применения аналогов соматостатина.

1. Katznelson L., Laws E. R., Melmed S., Molitch M. E., Murad M. H., Utz A., Wass J. A. H. Endocrine Society Acromegaly: An endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;(99):3933–3951. Вoi: 10.1210/jc.2014-2700.

2. Gomes-Porras Mю, Cárdenas-Salas Jю, Álvarez-Escolá C. Somatostatin analogs in clinical practice: a review. Int J Mol Sci. 2020;21(5):1682. Вoi: 10.3390/ijms21051682.

3. Fleseriu M., Biller B. M. K., Freda P. U., Gadelha M. R., Giustina A., Katznelson L., Molitch M. E., Samson S. L., Strasburger C. J., van der Lely A. J., Melmed S. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary. 2021;24(1):1–13. Doi: 10.1007/s11102-020-01091-7.

4. Gadelha M. R., Casagrande A., Strasburger C. J., Bidlingmaier M., Snyder P. J., Guitelman M. A., Boguszewski C. L., Buchfelder M., Shimon I., Raverot G., Tóth M., Mezősi E., Doknic M., Fan X., Clemmons D., Trainer P. J., Struthers R. S., Krasner A., Biller B. M. K. Acromegaly Disease Control Maintained After Switching From Injected Somatostatin Receptor Ligands to Oral Paltusotine. J Clin Endocrinol Metab. 2024;110(1):228–237. Doi: 10.1210/clinem/dgae385.

5. Buscail L., Delesque N., Estève J. P., Saint-Laurent N., Prats H., Clerc P., Robberecht P., Bell G. I., Liebow C., Schally A. V. Stimulation of tyrosine phosphatase and inhibition of cell proliferation by somatostatin analogues: Mediation by human somatostatin receptor subtypes SSTR1 and SSTR2. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(6):2315–2319. Doi: 10.1073/pnas.91.6.2315.

6. Kuhn J. M., Basin C., Mollard M., de Rougé B., Baudoin C., Obach R., Tolis G. Pharmacokinetic study and effects on growth hormone secretion in healthy volunteers of the new somatostatin analogue BIM 23014. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993;(45):73–77. Doi: 10.1007/BF00315353.

7. Bruns C., Lewis I., Briner U., Meno-Tetang G., Weckbecker G. SOM230: A novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur. J. Endocrinol. 2002;(146):707–716. Doi: 10.1530/eje.0.1460707.

8. Hofland L. J., van der Hoek J., Feelders R., van Aken M. O., van Koetsveld P. M., Waaijers M., Sprij-Mooij D., Bruns C., Weckbecker G., de Herder W. W., Beckers A., Lamberts S. W. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol. 2005;152(4):645–654. Doi: 10.1530/eje.1.01876.

9. Panetta R., Patel YC. Expression of mRNA for all five human somatostatin receptors (hSSTR1-5) in pituitary tumors. Life Sci. 1995;56(5):333–342. Doi: 10.1016/0024-3205(94)00956-2.

10. Greenman Y., Melmed S. Expression of three somatostatin receptor subtypes in pituitary adenomas: evidence for preferential SSTR5 expression in the mammosomatotroph lineage. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(3):724–729. Doi: 10.1210/jcem.79.3.7521350.

11. Miller G. M., Alexander J. M., Bikkal H. A., Katznelson L., Zervas N. T., Klibanski A. Somatostatin receptor subtype gene expression in pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(4):1386–1392. Doi: 10.1210/jcem.80.4.7714115.

12. Rai U., Thrimawithana T. R., Valery C., Young S. A. Therapeutic uses of somatostatin and its analogues: Current view and potential applications. Pharmacol Ther. 2015;(152):98–110. Doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.05.007.

13. Grozinsky-Glasberg S., Shimon I., Korbonits M., Grossman A. B. Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms. Endocr Relat Cancer. 2008;15(3):701–720. Doi: 10.1677/ERC-07-0288.

14. Cuevas-Ramos D., Fleseriu M. Somatostatin receptor ligands and resistance to treatment in pituitary adenomas. J Mol Endocrinol. 2014;52(3):R223–R240. Doi: 10.1530/JME-14-0011.

15. Luque R. M., Ibáñez-Costa A., Neto L. V., Taboada G. F., Hormaechea-Agulla D., Kasuki L., Venegas-Moreno E., Moreno-Carazo A., Gálvez M. Á., Soto-Moreno A., Kineman R. D., Culler M. D., Gahete M. D., Gadelha M. R., Castaño J. P. Truncated somatostatin receptor variant sst5TMD4 confers aggressive features (proliferation, invasion and reduced octreotide response) to somatotropinomas. Cancer Lett. 2015;359(2):299–306. Doi: 10.1016/j.canlet.2015.01.037.

16. Peverelli E., Treppiedi D., Giardino E., Vitali E., Lania A. G., Mantovani G. Dopamine and Somatostatin Analogues Resistance of Pituitary Tumors: Focus on Cytoskeleton Involvement. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;(6):187. Doi: 10.3389/fendo.2015.00187.

17. Mallick S., Chakrabarti J., Eschbacher J., Moraitis A. G., Greenstein A. E., Churko J., Pond K. W., Livolsi A., Thorne C. A., Little A. S., Yuen K. C. J., Zavros Y. Genetically engineered human pituitary corticotroph tumor organoids exhibit divergent responses to glucocorticoid receptor modulators. Transl Res. 2023;(256):56–72. Doi: 10.1016/j.trsl.2023.01.002.